中药益智又名益智仁，是姜科植物益智(Alpinia oxyphylla Miq.)的干燥成熟果实，是我国 “四大南药”之一。益智性辛温，具暖肾固精缩尿，温脾止泻摄唾功效，中医应用历史悠久，多用于治疗肾虚遗尿、小便频数、遗精白浊、脾寒泄泻等。中药益智主要含有倍半萜、二芳基庚烷、二萜、单萜、黄酮等成分，具有神经保护、抗阿尔茨海默病、抗抑郁、降血糖、保护肾功能、抗癌、抗菌、抗氧化等活性。

中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室耿长安团队长期致力于姜科药用植物的活性研究与应用开发，前期从草果、砂仁、山柰等姜科中药发现系列降糖活性分子，揭示了其降糖分子机制。近期研究团队以促GLP-1分泌和不同酶抑制活性为导向，从中药益智的活性部位分离鉴定系列倍半萜和二芳基庚烷类成分，特别是从中首次发现3,4-裂桉烷倍半萜和C-C键相连的二芳基庚烷二聚体，丰富了益智中活性成分的结构类型。活性研究表明，杜松烷和桉烷型倍半萜可通过上调GLP-1 前基因的转录和剪切蛋白表达促进GLP-1分泌，其分子机制与Ca2 /CaMKII和PKA通路相关，但不作用于TGR5和GPR119受体。此外，益智中不同类型的倍半萜还具有α-glucosidase和PTP1B抑制活性，具有潜在的降糖作用(J. Agric. Food Chem. 2023, 71,16148)。

在中医理论中，益智具有收敛和补肾阳功效。该研究基于益智的补肾阳作用发现其中的黄酮和二芳基庚烷类成分具有BACE1 抑制活性，特别是yakuchinone B 以非竞争/反竞争混合方式抑制BACE1活性，结构中的OH-4'与Ser36和Ile126残基形成氢键，是重要的活性位点。进一步与云南中医药大学陈兴龙副教授团队合作，发现4个化合物对Aβ-诱导的BV2细胞损伤具有保护作用，其分子机制与抑制BACE1活性，下调BACE1蛋白表达，增强溶酶体自噬有关(Fitoterapia, 2024, 178,106157)。上述研究表明，中药益智的活性成分除具有降糖作用外，还具有治疗糖尿病认知障碍的潜力。

图1 中药益智中的新二芳基庚烷和倍半萜及降糖和神经保护作用

二芳基庚烷是益智的主要降糖活性成分之一，研究团队基于二芳基庚烷的基本骨架通过骨架跃迁和官能团替换策略，设计合成了24个新型α-葡萄糖苷酶抑制剂，构效关系分析表明4-氰基为关键药效团，揭示电子效应是酶抑制活性的决定因素。特别是4-氰基取代衍生物5c具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性(IC50=18.1 μM)，是阿卡波糖活性的17倍。通过多光谱分析和分子对接研究了该分子的酶抑制机制，表明主要通过焓-熵协同驱动机制与α-葡萄糖苷酶发生可逆结合，作用模式包含氢键作用、静电作用和疏水作用，诱导酶二级结构改变，从而降低酶的表面疏水性。同时，该化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性受大分子拥挤环境的显著影响，提示空间位阻效应和疏水分配作用在配体-靶标识别中的重要性。该化合物能剂量依赖地降低淀粉和蔗糖负荷小鼠的血糖水平，具有潜在的降糖作用(Eur. J. Med. Chem., 2025, 300,118161)。综上，该研究发现的新型二芳基戊烷类分子，具有强效的体外和体内α-葡萄糖苷酶抑制活性以及良好的药代特性，是一类新型抗糖尿病药物候选分子。

图2 新型二芳基戊烷衍生物抑制α-葡萄糖苷酶的机制和体内降糖作用

上述研究发表于国际期刊Eur. J. Med. Chem., 2025, 300,118161、Fitoterapia, 2024, 178,106157和J. Agric. Food Chem. 2023, 71,16148，耿长安专题组的廖祥明博士生、葛翠翠硕士和崔粲硕士分别为论文的第一作者;相关成果以中国科学院昆明植物研究所为专利权人申请中国发明专利2项(ZL202310262812.2、202511257427.4)。该研究得到中国科学院B类先导专项、“西部之光”西部交叉团队项目以及云南省杰青项目等资助。